导读：　　近日，加拿大渥太华大学A.M.Beauchemin课题组报道了首例利用氧化还原策略实现分子内的氢胺化反应，其涉及原位氧化形成羟胺、Cope-型氢胺化以及吡咯烷N-氧化物的还原过程。同时，该策略仅需单反应操作、无需催化剂，具有反应条件温和、官能团兼容性高、后处理简单等特点。相关研究成果发表在Chem.Sci.上（DOI:10./D2SCJ）。　　

　　

　　（图片来源：Chem.Sci.）

　　

　　正文：　　胺是生物活性化合物中普遍存在的结构单元。其中，环状胺（如吡咯烷和哌啶）广泛存在于各类药物、化学品中（Scheme1A）。通过各种构建C-C或C-N键的反应可合成一系列饱和环状胺化合物，如氮烯C-H插入反应、N-自由基加成反应和氢胺化反应。其中，烯烃的氢胺化反应具有高原子经济性，但常需使用催化剂来克服氢胺化反应中的高动力学能垒，从而导致反应条件苛刻、官能团耐受性较差、复杂配体合成繁琐等弊端（Scheme1B）。　　　　Cope-型氢胺化反应是一种独特的策略，其涉及使用氧化胺、羟胺在协同环化时形成吡咯烷N-氧化物的过程。同时，此类反应通过五元环过渡态进行，使得氢胺化的动力学能垒较低。并且，Cope-型氢胺化反应是金属催化反应的可行性替代策略，但对于羟胺试剂2的稳定性以及N-氧化物产物3的分离或还原则具有难度。在此，A.M.Beauchemin课题组首次报道了利用氧化还原策略实现分子内的氢胺化反应，从而合成一系列吡咯烷衍生物（Scheme1C）。在该研究中，通过串联策略可避免羟胺和N-氧化物中间体的分离。

　　

　　

　　（图片来源：Chem.Sci.）

　　

　　反应条件的筛选（Table1）。以1a作为底物，过氧化脲（UHP）作为氧化剂，2,2,2-三氟乙醇（TFE）作为溶剂，先于50℃下反应，随后加入B2(OH)4作为还原剂，于室温下继续反应，从而通过一锅两步反应获得85%收率的产物4a。

　　

　　

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　　底物范围的扩展（Scheme2）。首先，各种N-烷基取代的底物，均可顺利进行反应，获得相应的产物4a-4g，收率为59-86%。当使用手性胺底物时，可获得中等非对映选择性的产物4f-4g。同时，通过该策略还可合成2,5-二甲基吡咯烷产物4h，收率为78%，dr为6.8:1。其次，近端烯烃取代的底物对产物的收率影响很小，如4i。相反，末端甲基取代的底物，导致产物的收率有所降低，如4j。值得注意的是，反式取代的底物1j仅形成微量的产物4j（主要发生降解），而顺式取代的底物1j可获得中等收率的产物4j。同时，芳基取代的胺也均为合适的底物，获得相应的产物4k-4m，收率为32-51%。此外，具有Lewis碱性官能团的底物均与体系兼容，获得相应的产物4n-4u，收率为46-80%。　　

　　

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　　紧接着，当以2-烯丙基苯胺（1m，1v）作为底物时，观察到明显的构象效应（Scheme3）。单取代苯胺底物1v未能形成二氢吲哚产物4v，但N-苄基取代的底物1m可形成相应的吲哚产物4m。上述结果表明，可通过考虑R的sp2-N位阻旋转与羟胺中间体中OH取代基之间的平衡，从而使反应合理化。　　

　　

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　　随后，作者以1a作为模型底物，对反应的添加剂进行了研究（Scheme4）。首先，当反应体系中加入苯酚或芳基烯烃时，反应不受影响。由于硼基在反应条件下可被完全氧化，导致芳基硼酸、硼酸酯和三氟硼酸盐不与体系兼容。含有卤素、羰基以及硝基取代的芳烃均与体系兼容。苯胺或仲胺底物会导致产物收率降低。同时，若将氧化剂和还原剂增加至2.2当量时，可使收率进一步提高。其次，伯胺、腈、炔烃、烯烃、烷基氯、醇和酰胺，均与体系兼容。此外，含有各种氮、氧和硫的杂环化合物，同样具有良好的耐受性。当N-氧化（如苯胺和N-甲基吗啉）、N-烷基化（如苄基氯）或其他氧化（如吡咯和吲哚）很容易发生时，收率有所降低。上述结果表明，该氧化还原策略具有通用性、实用性以及良好的官能团兼容性。　　

　　

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　　最后，作者对反应的实用性进行了研究（eq1）。1a的克级规模实验，经一锅两步法，可获得86%收率的产物4a。

　　

　　

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　　总结：加拿大渥太华大学A.M.Beauchemin课题组利用氧化还原策略实现了分子内氢胺化反应，其涉及通过原位氧化形成羟胺、Cope-型氢胺化以及吡咯烷N-氧化物的还原的过程。同时，该策略仅具操作简单、反应条件温和、官能团兼容性高、后处理简单等特点。　　论文信息：　　ARedox-EnabledStrategyforIntramolecularHydroamination　　MeredithA.Allen,HuyM.Ly,GenevièveF.O’Keefe,andAndréM.Beauchemin*Chem.Sci.DOI:10./D2SCJ原文（扫描或长按


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